新冠疫情爆發(fā)至今已跨入第三個年頭，還在持續(xù)、多點(diǎn)爆發(fā)。隨著默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid這兩款小分子口服藥獲批上市，民眾翹首以盼國產(chǎn)新冠口服藥早日有售，從近期資本市場就聞聲而動，相關(guān)概念股節(jié)節(jié)飆升就可見各界對于國產(chǎn)新冠口服藥的預(yù)期之高。
業(yè)界公認(rèn)口服藥具有自行居家服用，社會成本較低，靶點(diǎn)報(bào)收，不懼病毒變異，常溫存儲運(yùn)輸，快速實(shí)現(xiàn)全球分發(fā)，成本遠(yuǎn)低于抗體等優(yōu)勢，相較于疫苗防護(hù)，新冠藥物治療是一個及時有效、能快速發(fā)揮抗病毒能力的治療手段，既是終結(jié)新冠疫情恐懼的“殺手級”應(yīng)用，也是今后疫情防控的關(guān)鍵用藥。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)，國產(chǎn)小分子新冠口服藥研發(fā)如火如荼，現(xiàn)有10余款在緊急研發(fā)中，多款已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。開拓藥業(yè)(09939.HK)的普克魯胺、真實(shí)生物的阿茲夫定和君實(shí)生物(688180.SH)的VV116都已進(jìn)入III期臨床，身處第一梯隊(duì)，被認(rèn)為是有望競速沖刺首款國產(chǎn)新冠口服藥的“三劍客”。
藥物研發(fā)面臨病毒變異和患者類型差異等挑戰(zhàn)
新冠對藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)主要在于，首先這是一個極不穩(wěn)定的疾病，造成疾病的起因始終在變化。疫情爆發(fā)以來，人類已經(jīng)經(jīng)歷了衍生型的阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔等病毒，現(xiàn)在又到了奧密克戎、以及奧密克戎衍生的許多分支，未來或許還有新的病毒產(chǎn)生。
被感染新冠患者本身的背景也在不斷變化。在疫情初期，主要面對沒有接種過疫苗的患者時，藥物的臨床試驗(yàn)容易做出效果；現(xiàn)在的情況則比較復(fù)雜，很多患者接種過疫苗，分別
有接種過一次的、兩次、三次的，未來還會有接種四次及以上的。患者接種過疫苗，則基礎(chǔ)情況已經(jīng)不一致了，給臨床試驗(yàn)帶來更多擾動因素。
另外，在疫情初期，特別是感染德爾塔的患者基本沒有接種過疫苗，因此重癥率和住院率比較高，默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid在這一類的病人當(dāng)中的臨床試驗(yàn)都獲得了臨床結(jié)果，其中Molnupiravir顯示對重癥有30%的保護(hù)率，而Paxlovid這一指標(biāo)甚至超過百分之九十，因此他們得以在全球獲得批準(zhǔn)使用。
2021年開始，疫苗接種開始大面積展開。疫苗對于新冠防治起到了很好的效果，但是對于藥物研發(fā)而言，疫苗又有很大的干擾作用。因?yàn)橐呙缭谧韪粜鹿诟腥镜耐瑫r，減少了新冠患者的重癥率和死亡率，相當(dāng)于起到部分藥物應(yīng)該起到的作用。但在藥物評判中，正是因?yàn)橛薪臃N過疫苗和沒有的區(qū)別，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)會出現(xiàn)偏差。因此，藥企需要花更多的時間來排除干擾，證明藥物有效性。
另外客觀上，前期國產(chǎn)新冠小分子口服藥研發(fā)的相對遲緩，與國內(nèi)新冠患者數(shù)量較少也有關(guān)系。由于國內(nèi)動態(tài)清零政策的有效性，藥物研發(fā)一直缺少足夠數(shù)量的病人來測試安全性及療效。今年隨著奧密克戎傳染加劇，國內(nèi)的患者開始增加，各機(jī)構(gòu)研發(fā)速度也在加快當(dāng)中。
國產(chǎn)新冠小分子口服藥療效證明要過三道關(guān)
面對不斷變異的病毒以及復(fù)雜的患者背景情況，國產(chǎn)新冠小分子藥物研發(fā)應(yīng)該確定怎樣的臨床指標(biāo)，從而獲得真正意義上的療效判斷？醫(yī)藥投資行業(yè)人士認(rèn)為至少要過“三道關(guān)”。
首先，是對疫情預(yù)防的有效性?，F(xiàn)有的疫苗接種政策對感染率、減少重癥發(fā)揮了很大作用。但由于奧密克戎的高感染性，感染人數(shù)減少的有限，R 值還是相當(dāng)高，如果能夠通過藥物的幫 助進(jìn)一步地減少感染率，應(yīng)該是一個非常好的疫情防御措施，特別是針對密接人群。這一點(diǎn)對于研發(fā)藥企而言也是很大的市場機(jī)會。
其次，是對輕癥患者的臨床改善。隨著疫苗的普及以及病毒的變異，特別是現(xiàn)階段占主流的奧密克戎，患者中輕癥占比較大。這部分患者癥狀輕微，用藥周期短，甚至在不用藥的情況下就自愈了。因此要充分證明藥物的臨床改善作用，加快患者康復(fù)，是個很大的挑戰(zhàn)。以輝瑞的Paxlovid 為例，它的次要終點(diǎn)，即在臨床癥狀的改善方面，目前還沒有有效的數(shù)據(jù)披露。也就意味著，它并沒有在臨床改善上做出結(jié)果。
第三，是對重癥率和致死率的改善。研究資料表明，患者感染新冠早期，由于病毒在人體的大量復(fù)制，藥物的主要任務(wù)是抗病毒；而對于重癥患者，所面臨的問題則是免疫風(fēng)暴，藥物需要起到抑制炎癥的作用?，F(xiàn)階段奧密克戎感染者中重癥比例不高，如果藥物能夠進(jìn)一步減少了進(jìn)入重型、微重型甚至死亡的發(fā)生，有效提高臨床在癥保護(hù)力，則最具現(xiàn)實(shí)意義，因?yàn)樗馕吨祟惢貧w正常生活再無障礙。
具有抗病毒和抗炎癥的雙重機(jī)制 普克魯胺有望率先競速撞線
普克魯胺用于新冠治療，具有抗病毒和抗炎癥的雙重機(jī)制。傳統(tǒng)的核苷類的抗病毒的藥物通常只具有抗病毒的作用，但是對于新冠來說，藥物抗病毒多作用于早期病情，而進(jìn)入到重癥，病情更多的體現(xiàn)出炎癥的發(fā)生，因此需要藥物具備多重機(jī)制，不但具有抗病毒作用，還需要對炎癥起到抑制作用。投研電訊資本市場首席研究員志軍表示，現(xiàn)階段的疫苗、中和抗體和小分子藥物，是互相補(bǔ)充的關(guān)系，需要有不同機(jī)制的疫苗和藥物來解決不同人群的預(yù)治結(jié)合的需求。新冠口服藥物大大提高了可及性和便利性，對于國家疫情防控
具有戰(zhàn)略意義。綜合考慮藥理作用及臨床進(jìn)度，普克魯胺均優(yōu)于快于阿茲夫定和VV116，最有可能成為首款獲批的國產(chǎn)新冠口服藥。
普克魯胺的藥物機(jī)理是，具有能夠有效降低SARS-CoV-2入侵宿主細(xì)胞的兩個關(guān)鍵蛋白-ACE2和TMPRSS2表達(dá)的機(jī)制,從而抑制病毒感染宿主細(xì)胞,切斷病毒的復(fù)制繁殖,達(dá)到治療目的。同時,普克魯胺可以通過激活Nrf2通路,從而促進(jìn)病原體的清除和炎癥的消退,進(jìn)而激活多種抗氧化細(xì)胞并降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的強(qiáng)度,使重癥新冠患者臨床獲益。
以上可通俗理解為，普克魯胺是新冠病毒入侵宿主細(xì)胞的兩個關(guān)鍵蛋白（ACE2和TMPRSS2）降解劑，可阻止新冠病毒入侵宿主細(xì)胞（針對輕中癥）；并具有免疫調(diào)節(jié)的作用（針對重癥），對于新冠輕中癥、重癥均有很好的效果。
普克魯胺前期在巴西進(jìn)行了三項(xiàng)IIT臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)針對輕中癥新冠男性患者、一項(xiàng)針對輕中癥女性患者、一項(xiàng)針對重癥住院新冠患者（男女），結(jié)果顯示，普克魯胺對于輕中癥新冠男性和女性患者的保護(hù)率為92%和90%，并將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險降低78%。
2022年4月6日，開拓藥業(yè)公布了在美國等國家開展的針對輕中癥新冠患者的最終臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，普克魯胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron變異株感染）的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，以及伴有高風(fēng)險因素的中高年齡新冠患者達(dá)到100%保護(hù)率。同時，普克魯胺可以顯著降低新冠病毒載量，改善相關(guān)新冠癥狀。普克魯胺用藥的安全性也進(jìn)一步得到驗(yàn)證。
目前在美國、菲律賓、南非和中國等國家，關(guān)于普克魯胺治療重癥住院新冠患者的全球多中心III期臨床試驗(yàn)（NCT05009732）也都在進(jìn)行之中。2021年10月1日，在美國的臨床中心已完成首例患者給藥，目前患者入組工作正在有序推進(jìn)中。
開拓藥業(yè)董事長童友之博士表示，公司面向全球的藥物研發(fā)方向，就是希望在患者整個流程中，能夠盡早、全面地發(fā)揮作用，無論是癥狀緩解、還是避免疾病的惡化從而挽救生命。
